הורמון האינסולין

מחקר בביולוגיה על הורמון האינסולין

מקורו של האינסולין

מקורו של האינסולין הוא בחלבון בשם פרו-אינסולין, שהוא חלבון ארוך שנחתך על ידי אנזימים ספציפיים בשתי נקודות ויוצר בכך את הורמון האינסולין. ההורמון נאגר בגרנולות תוך תאיות ומופרש לזרם הדם, כאשר ישנה עלייה ברמת הגלוקוז בדם. מצב זה מתרחש בעיקר לאחר ארוחה, ולכן האינסולין מכונה גם הורמון השובע.

שלושת התפקידים העיקריים של האינסולין

הוא גורם גדילה חשוב המעודד תאים להתחלק, הוא הורמון המשפיע על תאים שונים להתמיין לתפקידים שונים ובעיקר - התפקיד המשפיע ביותר על מחלת הסוכרת - תפקידו לשלוט על רמות "חומרי המזון" בדם כגון סוכר, שומנים וגופי קטון. גופי קטון הם חומרי מזון הנוצרים מפירוק של שומנים וסינתזה של תוצרי הפירוק, בכבד בלבד, בעיקר במצבים של חסר חמור בגלוקוז בתאים ובעיקר במוח ובתאי דם אדומים שלא יכולים להשתמש בחומצות שומן להפקת אנרגיה.

2 הדרכים העיקריות להשגת פעולתו העיקרית של האינסולין


  • הראשונה היא בכבד, שם אינסולין מעכב את ייצור הסוכר מחומרי מוצא ומעודד ייצור של גליקוגן (רב-סוכר שמשמש חומר תשמורת עיקרי לאנרגיה בגוף האנושי) מגלוקוז.
  • השנייה היא בתאי השומן והשריר, בתאים אלה אינסולין מעודד את הכנסת הגלוקוז לתוך התאים על ידי הגדלת כמות הנשאים שמעבירים גלוקוז על ממברנת התאים ובכך מאפשר הכנסת יותר גלוקוז לתוך התאים ומקטין את כמותו בדם. בנוסף, בתאים אלה אינסולין מעודד את ייצור השומן ומעכב פירוקו.
  • מנגנון הפעולה של האינסולין

    אינסולין, המופרש בתגובה לשינויים ברמת הגלוקוז בדם, ממלא תפקיד חיוני בהסדר של אחסון האנרגיה ושחרורה בגוף במצבי שובע וצום. ההבדל בין שובע וצום אינו גורם לשינויים מרחיקי לכת ברמת האינסולין, היות ורמה זו נקבעת בעיקר ע"י ריכוז הגלוקוז בדם, ונשארת בתחום צר יחסית של 4-7 mmol/l. השריר, רקמת השומן והכבד הן רקמות המטרה העיקריות של אינסולין.

    הויסות המטבולי נעשה על ידי גיוס הגלוקוז מהמעי, שינויים בסינתזת הגלוקוז בכבד, וקליטת הגלוקוז ברקמות ההיקף. אינסולין מגביר את קליטת הגלוקוז בעיקר בשריר, הצורך קרוב ל-80% מסך הגלוקוז במחזור הדם. אינסולין מדכא יצירה של גלוקוז בכבד, וכך משמש כמווסת העיקרי של רמת הגלוקוז בדם. כמו כן, אינסולין מעודד ליפוגנזה בכבד ומגביר את פעילות האנזים ליפופרוטאין ליפאז בסמיכות לרקמת השומן. אנזים זה אחראי על קליטת השומנים, ובאמצעות ההשפעה עליו אינסולין מווסת את תכולת הטריגליצרידים ברקמה השומנית ואת ריכוז השומנים בדם. לאינסולין יש גם השפעה מיטוטית בגרעין התא, שם הוא מעודד חלוקת תאים. מיעוט אינסולין גורם להיפרליפידמיה על ידי הגברת ליפוליזה ברקמה שומנית וגיוס חומצות שומניות חופשיות (FFA).

    מדובר בהורמון אנבולי מובהק, הנקשר לקולטן ומפעיל מערכת איתות של התא באמצעות טירוזין קינאז על גבי אותו קולטן. ההתקדמות בשנים האחרונות הביאה להכרת שני מסלולי האיתות של אינסולין, האיתות המטבולי והאיתות המיטוטי, אשר יכול להשפיע על ביטוי הגנים ופרוליפרציה של תאים. השריר, רקמת השומן והכבד הן רקמות המטרה העיקריות של אינסולין.

    ייצור אינסולין וסכרת סוג 1

    קולטן האינסולין

    העברת המסר הפיזיולוגי של אינסולין מחייבת את נוכחותו של קולטן מיוחד בדופן התא. מספר קולטני האינסולין על פני התא משתנה מאוד בהתאם לסוג התאים: החל מכמה עשרות קולטנים בכדוריות דם אדומות שאינן רגישות לאינסולין, וכלה בכמה עשרות אלפי קולטנים בתאי רקמת שומן ושריר. מבנה הקולטן טטרמרי (תמונה מס׳ 1): שתי זרועות אלפא של הקולטן בולטות מחוץ לדופן התא ומחוברות זו לזו ולזרועות בטא ע"י גשרים דיסולפידיים S-S. בקצה כל אחת מהזרועות החיצוניות נמצא אתר הקושר מולקולה של אינסולין. עם היקשרותו של אינסולין, הקונפורמציה של הקולטן משתנה, וע"י כך מועבר מסר לשתי זרועות בטא של הקולטן בתוך התא. כתוצאה מכך, האנזים טירוזין קינאז, הממוקם על פני הזרועות הפנימיים, מופעל ומזרחן בנוכחות ATP את שרשרת הקולטן עצמו בתהליך המכונה "זירחון עצמי". במקביל מזורחנים חלבונים שונים המשתתפים בהעברת מסר האינסולין. פעילות הטירוזין קינאז קובעת את הקצב ואת יעילות העברת המסר.

    הפקת אינסולין וסוגי אינסולין

    עד שנות ה-80 הופק האינסולין בעיקר מלבלבים של בקר ושל חזיר. בתחילת שנות ה-80 הופיע בשוק לראשונה אינסולין ממקור אנושי שיוצר בשיטות של הנדסה גנטית, תוך שימוש בחיידקי E. coli. בתהליך הייצור הנוכחי של האינסולין האנושי התוצר מזוקק ומטוהר לחלוטין, ופחתו מאד הסיבוכים המיוחסים למוצר עצמו. ניתן להאריך את משך פעולת האינסולין באמצעות קשירתו לפרוטאין או לאבץ, המעכבים את קצב ספיגתו מאתר ההזרקה. הארכת משך הפעולה נותנת מענה טוב יותר לצורך בהפרשה הבסיסית בין הארוחות. בשנות ה-60 המוקדמות הופיעו לראשונה בשוק תוצרי אינסולין דו שלביים: תערובות של אינסולין קצר-טווח ובעל טווח בינוני, והן כיום הנוסחאות הנפוצות ביותר בשימוש קליני. קיים מגוון של מוצרים ביחסים משתנים של שני מרכיבים אלה.

    בדרך כלל מוזרק האינסולין אל השומן התת-עורי, ומשום כך על המטופל להמתין 15-30 דקות עד שהאינסולין קצר-הטווח מתפרק מן ההקסמרים למונומרים בני-ספיגה.

    בשנים האחרונות התוודענו לאנלוגים של אינסולין, המיוצרים בשיטות ההנדסה הגנטית. אנלוגים אלו של אינסולין מונומרי מצטיינים בכך, שבעקבות השינוי במבנה המולקולה נמנעת האגרגציה של האינסולין להקסמרים. בכך מתאפשרת ספיגה מהירה מאד של המונומרים אל תוך מחזור הדם ומושגת פעילות ביולוגית מואצת הקרובה יותר לסיטואציה הפיזיולוגית.

    כמו כן, מיוצרים ומשווקים כיום גם אנלוגים ארוכי-טווח, המחקים את קצב ההפרשה הבסיסי, הפיזיולוגי. פרופיל הספיגה של אנאלוגים אלה הוא בעל תנודות מתונות יותר, ולכן הם מאפשרים רמה קבועה ומתמשכת בין הארוחות. באמצעות השילוב בין אנלוגים קצרי-טווח לאנלוגים ארוכי-טווח, אנו מתקרבים יותר לסימולציה של פרופיל ההפרשה הפיזיולוגי של אינסולין.