ראשית חייו מעט ידוע על מוצאו של קולומבוס. הוא נולד בשם כריסטופור קולומבוס, ככל הנראה בג'נובה שבאיטליה, בשנת 1451. אביו, דומניקו קולומבו, היה אורג. יש המשערים שהיה ממשפחת היהודים האנוסים. השכלתו הייתה, כפי הנראה, חלקית בלבד. את דרכו כספן החל, כנראה, בהיותו בן 14. בתחילת שנות ה-70 של המאה ה-15 הפליג תחת שלטונו של רנה מאנז'ו במסע כושל לכבוש מחדש את ממלכת נאפולי. בחודש מאי שנת 1476 השתתף קולומבוס בלווי של ספינות מג'נובה לצפון אירופה. ב-13 באוגוסט יורטה השיירה בידי פורטוגלים בסמוך לחופי פורטוגל. קולומבוס נפצע בקרב שהתחולל, אך הצליח להגיע לחוף.